近日，广东医科大学徐广贤教授/蒋丹博士团队联合广西医科大学第二附属医院及广西壮族自治区人民医院在国际知名肿瘤学期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》（中科院一区TOP，IF：14.3分）发表题为《Low-dose docetaxel reprograms CAR T cells for enhanced solid tumor immunity》的原创性研究成果。该研究首次提出利用低剂量传统化疗药物多西他赛（Docetaxel）作为免疫调节“启动因子”，在不改变CAR基因结构的情况下，对CAR T细胞进行功能重塑，开创了一种高效的CAR T 细胞免疫治疗兼具功能性细胞外囊泡介导免疫调控的治疗实体瘤新策略。

嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法近年来在血液系统恶性肿瘤治疗中取得突破性进展，但在实体瘤领域仍面临巨大挑战。实体瘤复杂的肿瘤微环境包括致密的细胞外基质屏障、持续性免疫抑制信号以及营养代谢压力，可限制CAR T细胞向肿瘤内部浸润，并诱导T细胞功能衰竭，导致治疗效果受限。实体瘤中的ECM基质阻隔、T细胞功能耗竭以及有限的持续性，是当前CAR T治疗实体瘤亟需突破的核心障碍。

目前，为增强CAR T细胞在实体瘤中的适应能力，研究者主要依赖基因工程策略，例如敲除免疫检查点分子或导入增强因子。然而，这类方法往往伴随着制造流程复杂化、生产成本增加以及潜在的生物安全风险等问题。针对这一瓶颈，研究团队提出了一种全新的“非基因药理学重编程”策略。研究发现，亚细胞毒性剂量的Docetaxel并不会损伤CAR T细胞活性，而能够诱导CAR T进入一种独特的“代谢-周期解偶联”状态：限制T细胞过度增殖，将细胞资源重新分配至效应分子产生和免疫功能维持，从而增强CAR T细胞的抗肿瘤能力。

进一步研究发现，Docetaxel处理后的CAR T细胞表现出明显的功能年轻化特征。其干细胞样记忆和中央记忆比例增加，同时PD-1、CD57等耗竭及衰老相关标志物下降；转录水平显示TCF7、LEF1等记忆相关因子增强，而终末分化相关程序受到抑制。

更重要的是，该策略不仅增强CAR T母细胞本身的功能，还改变了其分泌性免疫输出模式。Docetaxel诱导Rab27相关囊泡分泌通路增强，促使CAR T细胞释放富含CAR分子、FasL、TRAIL以及趋化受体CCR5/CCR7等功能性效应分子的外泌体。这些外泌体能够进入实体瘤细胞并发挥杀伤作用，同时促进免疫细胞募集和功能维持。

在3D实体瘤模型和动物实验中，Docetaxel预处理后的CAR T细胞显示出更强的肿瘤浸润能力和抗肿瘤活性。研究发现，治疗后肿瘤组织内CAR T细胞数量明显增加，同时伴随细胞外基质相关成分下降，包括α-SMA、Collagen VI和Fibronectin等指标降低，提示该策略能够改善实体瘤免疫屏障。此外，来源于重编程CAR T细胞的功能性外泌体单独给药也表现出良好的抗肿瘤作用，可降低肿瘤负荷并延长动物生存时间，同时保持良好的安全性。动物实验显示，治疗过程中小鼠体重稳定，主要器官组织学及肝功能未见明显异常。

研究结果首次揭示了传统化疗药物Docetaxel在CAR T细胞制造过程中的免疫调节潜能，颠覆了“化疗药物只能杀伤肿瘤细胞”的传统认识，提出了一种与现有CAR T生产流程兼容的创新策略。通过简单、安全且具有转化潜力的药理学预处理方式，该研究为提升CAR T细胞在实体瘤中的持续性、浸润能力和治疗效果提供了新的理论基础和技术路径。

广东医科大学2023级临床检验诊断学博士研究生朱松山为该论文的第一作者，徐广贤教授与蒋丹博士共同担任通讯作者。此项研究工作依托广东医科大学附属东莞第一医院、医学技术学院，以及广东省医学免疫与分子诊断重点实验室、东莞市分子免疫与细胞治疗重点实验室等科研平台开展。

此外，该研究工作得到了广东省基础与应用基础研究基金（2023A1515140148）、广东医科大学东莞第一附属医院高层次人才科研资助计划（GCC2023004）、广东医科大学学科建设项目（2051K20220006）、临床与基础科技创新专项（GDMULCJC2024098）及博士启动基金（4SG25018G）等科研项目的鼎力支持。

论文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-026-03781-9

（图文/蒋丹 审核/欧阳平 复核/徐广贤 审发/黄功华）