2023年11月26日，广东医科大学广东省医学分子诊断重点实验室刘新光教授课题组在Springer Nature子刊Oncogene（中科院大类分区1区，top期刊）在线发表题为“Targeting DDX11 promotes PARP inhibitor sensitivity in hepatocellular carcinoma by attenuating BRCA2-RAD51 mediated homologous recombination”（通过靶向DDX11削弱BRCA2-RAD51介导的同源重组进而增强肝癌对于PARP抑制剂的敏感性）的研究论文，该研究首次阐明DDX11在应对肝癌细胞DSB时的功能及作用机制，揭示了通过靶向DDX11导致同源重组修复缺陷并联合PARP抑制剂杀死肝癌细胞的分子机制。

肝癌是一个全球性的健康问题，其发病率在全球范围内不断上升，每年大约有90多万新发病例，中国患者占比近一半，其中80%是原发性肝癌。尽管酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼和瑞戈非尼，已应用于晚期肝癌靶向治疗，然而五年生存率仍然低于15%。因此，迫切需要新的肝癌治疗策略。

根据文献报道，同源重组修复（HR）是针对DNA双链断裂（DSB）主要的修复途径，而运用聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）奥拉帕尼治疗肿瘤是一种基于HR缺陷的合成致死策略。破坏BRCA2对RAD51 的招募导致HR受损是DSB修复的关键，而HR缺陷将造成癌细胞对PARPi敏感。近年来，虽然PARPi在肝癌中的成功应用仍存在很大差异，但越来越多的证据表明，靶向肝癌同源重组修复是一种潜在可行的治疗策略。

在我们的研究中，前期通过生物信息学与高通量筛选发现了16个DSB修复相关候选基因能够潜在影响肝癌患者的预后，而DDX11（一种ATP依赖性DNA解旋酶）的下调导致HR修复效率的最显著下降，这些证据促进我们关注该基因。本研究表明，DEAD盒蛋白DDX11的缺失被发现可以抑制肝癌细胞中的HR。由于DDX11存在天然突变（Q238H），故肝癌细胞的HR能力并不总是依赖于DDX11水平。该突变能够增强Huh7在体外和体内对奥拉帕尼的易感性。当使用CRISPR介导的基因敲入技术将DDX11 Q238H突变恢复为野生型时，Huh7的HR缺陷得以恢复。DDX11 Q238H突变阻碍了ATM激酶在Ser237位点对DDX11的磷酸化，通过破坏RAD51和BRCA2之间的相互作用来阻止RAD51募集到DSB位点。我们提出，具有高水平野生型DDX11的肝癌细胞往往具备较强的HR修复能力，故而对PARPi更具抗性，因此DDX11（Q238H）的关键突变是精准治疗肝癌的潜在靶点。总之，本研究致力于探索肝癌细胞中参与DNA损伤修复的抑癌基因和蛋白的修饰靶点，并且能够联合PARP抑制剂共同诱导肝癌细胞发生合成致死作用，从而扩展PARP抑制剂在肝癌的中应用，使更多肝癌患者获益，同时为肝癌的靶向治疗提供策略。

广东医科大学广东省医学分子诊断重点实验室刘新光教授为本论文通讯作者，广东医科大学广东省医学分子诊断重点实验室曹锟助理研究员为文章第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委和广东省自然科学基金委等的资助。

原文链接https://www.nature.com/articles/s41388-023-02898-x